Operator
欢迎参加BeyondSpring Inc. 2017年第三季度财报电话会议。[接线员提示] 现在请将会议转交给KCSA战略传播公司的Steve Silver。请开始。
Steven Silver
谢谢，接线员。在将电话转交给管理层之前，我想提醒大家，在今天的电话会议中，管理层可能会就其临床和临床前研究、研发、行业趋势以及合作计划等方面做出前瞻性陈述。这些陈述基于当前可获得的信息以及管理层对未来事件的当前假设、预期和预测。 虽然管理层认为其假设、预期和预测在当前可获得信息的基础上是合理的，但提醒大家不要过度依赖这些前瞻性陈述。公司的实际结果可能与本次电话会议中讨论的内容存在重大差异，原因包括公司20-F表格及其他向SEC提交的文件中
Lan Huang
感谢Steve，也感谢各位参加今天的电话会议。与我一同出席的有我们的首席财务官Richard Brand，他将讨论我们的季度业绩；以及我们的首席医疗官Ramon Mohanlal博士，他将在问答环节参与讨论。 我们很高兴向大家汇报我们业务的更新以及2017年第三季度的财务业绩。我也很兴奋地宣布，我们将在12月14日在纽约市举办一场投资者和分析师活动，届时我们将深入介绍Plinabulin作为潜在新标准治疗的地位。该活动将邀请2位中性粒细胞减少症领域的领先关键意见领袖。我们将在稍后的电话会议中提供有关此活动的更多信息。 在此，我想在今天电话会议中重点讨论3个关键点。首先，我们所有的Plinabulin项目研究都将为投资者提供潜在的近期催化剂，包括：2017年12月来自研究105第二阶段部分的中性粒细胞减少症预防疗效数据；2018年中来自研究105第三阶段部分和研究106第二阶段部分的中性粒细胞减少症预防中期疗效数据；2018年中来自研究103的非小细胞肺癌第三阶段中期疗效数据；以及2018年第一季度来自我们nivolumab联合研究的机制验证和安全性数据。 其次，中国积极的监管进展正在验证我们长期以来对中国药物开发和审批的愿景。中国食品药品监督管理局最近发布的变革性指南可能导致Plinabulin在中国针对中性粒细胞减少症预防和非小细胞肺癌治疗的NDA申报最早在2018年进行。考虑到该适应症存在严重的未满足医疗需求，我们预计在中国申报后约6个月可获得批准。 第三，我们的临床前免疫肿瘤资产和泛素化通路药物管线继续取得进展，我们预计将在2018年推进第二个新型候选药物进入临床。 现在让我更详细地介绍一下我们的Plinabulin项目。Plinabulin是我们的主要资产，是一种首创的免疫肿瘤药物，目前正在进行2项用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症的注册试验，一项用于非小细胞肺癌的注册试验，以及2项与nivolumab联合治疗非小细胞肺癌的I/II期试验。这两项注册项目均由世界知名的研究者进行，包括NCCN治疗指南在中性粒细胞减少症和非小细胞肺癌领域的主席和创始成员。 从化疗引起的中性粒细胞减少症或CIN适应症开始，我们相信我们即将颠覆一个长期以来服务严重不足的市场，其标准治疗G-CSF药物在超过25年内没有改进。这些药物，包括安进的Neulasta，尽管存在作为生长因子诱导癌细胞生长的潜在风险、具有挑战性的给药方案和总体安全性限制，但每年在全球产生70亿至80亿美元的销售额。所有这些因素将其使用限制在仅占化疗患者群体约20%的高风险发热性中性粒细胞减少症患者中。 相比之下，Plinabulin不仅在CIN中显示出显著的疗效，而且具有出色的安全性特征，由于其差异化的作用机制，具有同日给药的非凡优势。因此，我们相信Plinabulin有潜力成为不仅针对高风险人群的标准治疗，还将把市场机会扩展到包括占患者群体60%以上的中风险患者。我们认为成功扩大市场可能代表300亿美元的全球销售机会。 正如我在开场白中强调的那样，我们仍按计划在未来几个月内为我们的中性粒细胞减少症项目提供重要的临床里程碑。值得注意的是，我们的II/III期临床试验105和正在进行的II/III期临床试验106被设计为与当前标准治疗Neulasta的头对头研究。105试验针对接受多西他赛治疗的患者，106试验针对接受TAC治疗的患者。正如与FDA讨论的那样，这些试验设计旨在区分Plinabulin在两种具有不同作用机制的标准治疗化疗方案中的疗效和安全性。假设预计在2019年上半年获得积极的III期结果，我们计划在2019年向美国FDA提交NDA，并期望Plinabulin在中性粒细胞减少症中针对所有化疗方案获得批准。 转向监管环境，我们对最近在中国发布的指南感到非常兴奋。我们相信我们最早可以在2018年在中国提交针对中性粒细胞减少症和非小细胞肺癌适应症的NDA申报。我们将在稍后更详细地讨论中国的新指南。 我们对Plinabulin在中性粒细胞减少症预防方面的信心基础是，在我们的II期Plinabulin肺癌回顾性研究中观察到的中性粒细胞减少症的显著减少，其中多西他赛引起的严重中性粒细胞减少症从33%降至不到5%，具有高度统计学显著性的关键p值为0.0003。 接下来，转向Plinabulin的第二个适应症，非小细胞肺癌。我们在非小细胞肺癌的III期试验，即103研究，正在探索Plinabulin在二线和三线肺癌治疗中的应用。该试验的两个目标患者群体是：第一，EGFR野生型患者，占该患者群体的70%至90%；第二，具有可测量肺部病变的患者。可测量肺部病变基于RECIST 1.1标准，CT扫描显示肿瘤超过1厘米。此外，我们对PD-1、PD-L1抗体细胞患者进行分层，这些患者占这些患者的80%。对于这些晚期患者，多西他赛治疗仍然是标准治疗。然而，鉴于多西他赛对90%的这些患者缺乏疗效，仍然存在严重的未满足医疗需求。 我们的III期临床试验基于这样一个前提：将Plinabulin添加到多西他赛中可增加抗肿瘤活性，同时减少严重中性粒细胞减少症等副作用。这种组合背后的机制如下：多西他赛产生肿瘤抗原；而Plinabulin通过诱导树突状细胞成熟和随后的肿瘤抗原特异性T细胞来激活免疫系统，这些T细胞随后可能杀死癌细胞。 可测量肺部病变可能提供大量的肿瘤抗原。我们在今年2月举行的第一届ASCO SITC免疫肿瘤学会议上以口头报告形式展示了我们的II期研究数据，该报告被投票选为会议的5个亮点之一。医学界对这些数据的兴奋支持了我们的信心，即Plinabulin与多西他赛联合为这些具有严重未满足医疗需求的患者提供了一个可行的选择。 来自38名具有可测量肺部病变的患者亚组的数据显示，接受多西他赛加Plinabulin联合治疗的患者中位生存期为11.3个月，而单独接受多西他赛治疗的38名患者为6.7个月。该研究的其他支持数据包括：客观缓解率为18.4%，而单独多西他赛为10.5%；Plinabulin组的缓解持续时间改善为12.7个月，而多西他赛组仅为1个月，p值为0.049，所有这些都强调了Plinabulin的免疫效应。 我们的103 III期试验继续在美国、中国和澳大利亚招募患者，并按时朝着550名患者的目标前进，主要终点为总生存期。正如我在开场白中提到的，我们计划在2018年中左右在主要医学会议上报告III期中期数据。 我们预计最终研究数据将在2019年获得，并支持在美国和中国的监管批准申报。如前所述，如果III期中期数据显示出有利的疗效趋势，我们看到了在中国比预期更早提交NDA申报和获得批准的潜力。考虑到该适应症存在严重的未满足医疗需求，我们预计在中国申报后约6个月可获得批准。 现在让我转向我们的I/II期临床研究。为了进一步探索其I/O效应，我们正在研究Plinabulin与PD-1抑制剂nivolumab联合治疗晚期非小细胞肺癌。我们的假设是，Plinabulin可能通过激活免疫系统来帮助破坏T细胞攻击肿瘤细胞，从而增强抗肿瘤活性，同时不增加毒性。这一科学基础支持了我们在临床前模型中观察到的Plinabulin使PD-1抗体疗效翻倍的现象。 我们有两项正在进行的I/II期临床研究，均由研究者发起。第一项由加州大学圣地亚哥分校进行，第二项由我们的合作伙伴弗雷德·哈钦森癌症中心和华盛顿大学进行。我们相信这种联合方案的新兴安全性特征很有希望，这与许多因毒性问题被FDA暂停临床的PD-1联合研究形成对比。 我们也对弗雷德·哈钦森研究感到鼓舞，该研究已经迅速推进到II期。我们预计在2018年第一季度报告安全性和机制验证数据，并计划在公认的医学会议上展示这些数据。 转向我今天电话会议的第二个重点话题。中国积极的监管进展增强了我们在中国获得Plinabulin监管批准的前景，可能比我们之前预期的更早，也许最早在2019年。10月，中国食品药品监督管理局宣布，将考虑基于临床患者获益趋势而非等待完整数据进行加速或有条件批准，特别关注解决未满足医疗需求的新型药物。 我们相信Plinabulin在中性粒细胞减少症以及非小细胞肺癌中的目标适应症符合这一标准。我们还相信，来自我们中性粒细胞减少症研究的疗效数据，包括研究105的III期中期结果和研究106的II期数据，以及我们非小细胞肺癌III期中期分析结果的疗效数据，所有这些我们都预计在2018年中获得，如果积极，将足以证明每个适应症的这种趋势。假设数据积极，我们预计在2018年提交2项中国NDA以申请有条件批准。考虑到该适应症存在严重的未满足医疗需求，我们预计在中国申报后约6个月可获得批准。 中国食品药品监督管理局还表示，将对某些获得NDA批准的药物颁发专利延期，并允许公司使用全球试验的外国数据来支持在中国的批准。我们对这一发展感到非常兴奋，因为它们验证了我们长期以来对中国药物开发演变的愿景，我们相信将从这一变革性法规中受益。 凭借在两国都有实地团队，我们对BeyondSpring高效商业模式的信心从未如此强烈，该模式整合了美国和中国的临床资源。我们通过严格的质量控制在中国生成美国GCP数据。我们能够成功利用中国癌症治疗的集中结构，并为药物开发和发现过程提供时间和成本效率。这是其他全球生物技术公司难以复制的。我们相信，我们在未来几个月为股东提供多个催化剂方面有着清晰的前进道路。 正如我在电话会议开始时提到的，对于我们12月14日在纽约市的活动，我们将深入介绍Plinabulin作为中性粒细胞减少症预防潜在新标准治疗的地位，由于其独特的作用机制，并阐明市场潜力和未满足需求。 其次，我们将提供正在进行的Plinabulin III期非小细胞肺癌103试验以及研究者主导的I/O联合临床试验的最新情况。该活动将邀请2位中性粒细胞减少症领域的关键意见领袖，并将基于其逆转骨髓抑制的能力，提供关于Plinabulin在中性粒细胞减少症中的作用机制和科学基础的更多见解。 出席的KOL包括斯坦福大学的Douglas Blayney博士，前ASCO主席，NCCN中性粒细胞减少症管理指南委员会成员。Blayney博士曾是NEUPOGEN和Neulasta临床试验的研究者，担任我们两项中性粒细胞减少症试验的主要研究者。以及Klaus Ley博士，拉霍亚过敏与免疫研究所炎症生物学部门教授兼主任，是世界知名的研究领域领导者，包括中性粒细胞、单核细胞和微循环。他在炎症研究方面有30年的经验，在同行评审期刊上发表了300多篇论文，并为《科学》杂志撰写关于中性粒细胞的综述文章。Ley博士获得了包括白细胞生物学学会在内的国家组织的最高奖项。 Blayney博士和Ley博士将分享他们对中性粒细胞减少症治疗的历史观点，以及Plinabulin作为支持治疗药物和抗癌药物的差异化特点。该活动将进行网络直播，我们期待不久后提供进一步更新。 在此，我将把电话会议交给Richard讨论季度财务情况。
Richard Brand
谢谢，Lan。我也要感谢各位参加今天的电话会议。截至2017年9月30日，我们的现金及现金等价物总额为4070万美元，而2017年6月30日为4900万美元。基于我们当前的运营计划，我们仍然相信我们有足够的现金资源，能够在2018年提交普那布林在中国用于预防中性粒细胞减少症的新药申请，以及普那布林联合多西他赛治疗非小细胞肺癌的中国新药申请。 2017年第三季度的研发费用为1530万美元，而2017年第二季度为1220万美元。研发费用的连续增长主要归因于我们正在进行的中性粒细胞减少症和晚期非小细胞肺癌后期临床项目相关成本的增加，包括患者数量、研究中心数量和药物成本的上升。 研发费用中包含了750万美元的股权激励费用，这是一项非现金会计应计费用，这也是导致总研发费用高于我们季度现金消耗的原因。 2017年第三季度的行政及管理费用为330万美元，而2017年第二季度为280万美元。行政及管理费用的增加主要归因于更高的股权激励费用。 最后，在第三季度，我们收到了来自中国大连市政府和大连经济技术开发区的两笔非股权稀释性拨款，共计91.4万美元。这两笔拨款的授予凸显了中国政府对我们项目的支持。这些拨款的部分收益将用于推进我们泛素化平台的新药发现工作以及其他早期项目，以开展支持新药临床试验申请的研究。 接下来，请允许我将电话交还给Lan。
Lan Huang
谢谢，Richard。总结来说，首先，我们仍然对普那布林作为我们的平台充满信心，它可以成功地与多种治疗方案的标准治疗相结合，包括在桥头堡与多西他赛等化疗方案，或与纳武利尤单抗等免疫肿瘤药物联合使用。这些关键项目仍在按计划推进，将为我们的投资者带来多个近期催化剂和临床数据。 其次，中国积极的监管进展可能使普那布林在2019年在中国获批用于预防中性粒细胞减少症和治疗非小细胞肺癌。 第三，我们的免疫肿瘤药物和泛素化通路药物临床前管线继续取得进展，我们预计将在2018年推进第二个新型候选药物进入临床阶段。 我们公司的理念仍然是[前线]以坚实的执行力为支撑。我们期待在未来几个月向各位更新这一激动人心的项目的进展。 我们的发言到此结束，主持人，我们现在可以开始问答环节了。
Operator
[操作员说明] 我们的第一个问题来自H.C. Wainwright的Joe Pantginis。
Joseph Pantginis
Lan，我想首先询问一下即将召开的ASH会议。如果我们假设您的摘要作为延迟突破性成果被接受，您能否描述一下，我知道您不能讨论具体数据，但对于中期II期研究，我们在报告中可以期待看到什么？
Lan Huang
是的。谢谢Joe提出这个好问题。是的。我们确实提交了延迟突破性摘要，但还需要看是否会被接受。我们计划展示的是105研究中多西他赛的II期疗效部分。这是一项关于Plinabulin减少多西他赛引起的中性粒细胞减少症的前瞻性研究，同时也是与Neulasta的头对头研究。此外，我们还计划展示103研究的数据，该研究涉及非小细胞肺癌，将招募超过150名患者。在那里，我们计划展示在70对患者中，Plinabulin组与多西他赛长臂组相比，IV级中性粒细胞减少症的降低率。这将为我们提供该适应症更实质性的数据。
Joseph Pantginis
这很棒。拥有这些额外数据，我认为应该能让我们对该产品有更好的了解。这太棒了，祝您顺利获得接受。关于103研究，当您最终发布III期数据时，您是否计划进行任何转化分析或从这些患者中获取活检数据，以寻找免疫标志物或免疫细胞浸润的证据？
Lan Huang
对于103研究，这是个好问题。我们计划做的是，我们一直在保存患者的肿瘤样本和血液样本。对于肿瘤样本，是的，如果我们在患者中看到部分缓解，我们希望研究免疫生物标志物。此外，对于血液样本，我们也在研究患者的KRAS突变状态，这样我们也可以对这个大型肺癌研究（包含550名患者，275对）进行KRAS突变的单独分析。这将为我们提供足够的数据趋势，以判断是否也应该推进肺癌KRAS突变适应症的研究。
Operator
我们的下一个问题来自Maxim的Jason Kolbert。
Jason Kolbert
您能否向我们介绍一下，一旦提交申请后，为了在中国实现批准和商业化需要满足哪些要求？中国是一个大国，人口众多。请与我谈谈制造、分销以及您如何看待公司在中国成为商业实体的转型过程。
Lan Huang
感谢Jason提出这个很好的问题。关于我们计划在两个适应症中提交的申报资料包，将包括非小细胞肺癌（肺癌适应症）的III期中期数据，如果结果积极，我们应该能看到疗效趋势。此外，对于中性粒细胞减少症，可能包括III期中期[容量]数据以及106研究的II期疗效数据。这是临床部分。当然，除此之外，还有CMC部分，即非临床部分用于申报。对于每个适应症，我们计划提交2个NDA申请。一个是进口药品NDA。这种药物是在美国生产的，目前所有临床试验在中国和其他全球国家都使用进口药物进行临床研究。通过这个进口药品NDA，我们可以在中国收取与美国标价相同的价格。这样就能真正抓住中国的价格溢价。中国有富裕的患者能够自费支付这些价格。其次，我们还希望申请1.1类药品NDA，这是针对在中国生产的药物。目前，我们已经将生产技术转移到中国，这样我们可以有更低的价格。通过这种方式，我们可以覆盖中国的大众市场。如您所知，中国每年有400万新发癌症患者，全球三分之一的癌症患者在中国。这是一个巨大的市场，我们可以通过这个1.1类NDA来瞄准。这将能够帮助中国政府和患者。关于商业化计划，实际上中国的癌症治疗非常集中。80%的患者在上海、北京和广州地区的中心就诊。以贝达药业为例，他们有一系列类似化合物，EGFR突变肺癌药物，他们有一个30人的营销团队，在这些主要地区进行营销，然后使用合同销售人员覆盖二线城市，他们每年产生约2亿美元收入，在中国市值超过30亿美元。我们可以采用类似的策略，目前我们正在中国使用前60个研究中心，基本上我们已经在中国的III期试验中进行预营销了。
Operator
我们的下一个问题来自Tanaka Capital Management的Graham Tanaka。
Graham Yoshio Tanaka
如果您能为我们回顾一下，也许总结一下在中国进行研究能节省多少成本，我想真正的节省在于成本和时间，是否有一种简单的方式来解释。然后未来2年您可能需要什么样的资金需求？
Lan Huang
感谢Graham提出这个很好的问题。让我以非小细胞肺癌为例来说明我们临床试验的成本和时间效率。肺癌研究是一项550名患者的研究。为此，我们在中国招募了440名患者，在西方国家招募了110名患者。在西方国家，每位患者的成本通常为10万美元。在中国，大约为3万美元。实际上，对于这项研究，我们只需要在3个国家（美国、中国和澳大利亚）的60个中心进行，招募工作可以在2到3年内完成。可以看到这里的节省是显著的。这项III期研究的成本大约在2000万到3000万美元之间。但如果我们看另一项研究，例如ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛的研究，同样针对二线和三线非小细胞肺癌患者，规模也相似。那项试验实际上在26个国家的200多个中心进行，招募耗时4到5年。通常，那项试验的成本可能超过1亿美元。所以可以看到，在我们的效率下节省了很多，时间上大约节省50%，成本上节省60%到70%。
Graham Yoshio Tanaka
另一个问题是您提到了管线中的另一个免疫肿瘤化合物。我很好奇这个化合物的市场规模可能有多大，以及它是否特别针对中国和美国市场以及西方市场进行了定制选择？
Lan Huang
您是指我们的管线资产吗？
Graham Yoshio Tanaka
是的。您的第二个新化合物，对吧。
Lan Huang
您是指BPI-002吗？我们还有其他——是的，我们在I/O领域仍有管线资产。它们都在I/O领域。正如您所知，目前癌症的标准治疗正在向免疫领域发展。我认为，通过管线中的额外化合物，特别是在T细胞激活和新抗原生成方面，我们可以拥有一个补充性的管线，除了Plinabulin在树突状细胞成熟方面的作用之外。这样我们可以覆盖更大的癌症领域，不仅在中国，也在全球范围内。
Graham Yoshio Tanaka
我只是想知道，您提到您将在2018年有另一个化合物进入临床阶段。我想知道那个化合物的目标市场规模可能有多大。
Lan Huang
好的。那是BPI-002。它是用于T细胞激活的。实际上，发明者是Mohanlal博士。Ramon，也许您可以谈谈这个002的潜在市场？
Ramon Mohanlal
是的。BPI-002是一种联合模拟药物。从作用机制来看，它的工作原理类似于CTLA-4抑制剂。我们这里有一个差异化的机制，而且这是一种口服药物，因此更易于管理。我们知道，随着检查点抑制剂的发展，该领域正在向联合疗法迈进，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用，其效果远优于单独使用PD-1抑制剂。然而，这种联合疗法带来的代价是免疫相关副作用显著增加。BPI-002的开发本质上是为了与CTLA-4竞争，我们将提高整体疗效，同时预防副作用。正如我提到的，它是一种口服分子，因此更易于管理。CTLA-4是长效抗体，当然，一旦患者接受了这些长效药物并出现负面副作用，其长效特性反而无益。因此，通过短效口服方法，我们相信可以在提高整体疗效的同时管理安全性问题。从市场规模角度来看，该领域正在向联合疗法发展，本质上，BPI-002将与PD-1和PD-L1抑制剂联合使用，我们知道这已成为一个重要的市场。所以这是一种联合疗法，是对现有疗法的补充。衡量市场规模的一个良好指标或许是观察百时美施贵宝和默克的PD-1抑制剂整体市场规模，而BPI-002将与之联合使用。关于我们正在开发的其他免疫药物，即BPI-004，该药物旨在刺激通常不产生足够抗原的癌细胞产生抗原。我们知道，在免疫疗法中，癌细胞产生抗原以刺激免疫系统非常重要。大多数人类癌症不产生足够的抗原，因此强制这些癌细胞产生抗原将非常重要。BPI-004旨在强制这些癌细胞产生抗原。通过这种方法，我们将实质上扩大PD-1抑制剂的市场，因为现在我们可以扩展到通常不表达这些抗原的癌症领域。当然，这也是一个非常重要的市场。
Richard Brand
Graham，您可能知道，百时美施贵宝的NEVO上季度销售额为14亿美元，默克的KEYTRUDA上季度销售额为10亿美元。所以当我们现在将它们作为参考时，这些就是这些药物的销售数据。
Graham Yoshio Tanaka
好的。那么是否有任何方法，或许通过动物研究或其他方式，让您能够感受到可能在疗效方面获得多大的提升？我们谈论的可能是将疗效提高10%或20%吗？证明——我的意思是，您能否以某种方式给我们一个量化的估计，说明您在疗效改善方面的目标是什么？
Ramon Mohanlal
是的，我们在癌症模型中拥有临床前数据。最终，在动物模型中，我们讨论的是疗效大约翻倍。BPI-002与PD-1抑制剂的联合疗法效果大约是单独使用PD-1抑制剂的两倍。当然，我们也进行了实验，将BPI-002与CTLA-4抑制剂进行比较，同样与PD-1抑制剂联合使用，在那里我们也看到了大约两倍的效果提升。当然，对于动物模型，我们必须注意它们并不总是能转化为我们在人类身上看到的结果，但尽管如此，从机制角度来看，BPI-002作为CTLA-4抑制剂的作用及其所有我刚才提到的优势已得到证实。
Operator
[接线员说明] 问答环节到此结束。现在我将会议交还给黄兰博士进行闭幕致辞。
Lan Huang
谢谢接线员。感谢大家今天参加电话会议。能够得到你们的支持，我们深感荣幸。我们将在未来几个月内持续向大家通报我们令人振奋的进展。祝大家度过愉快的一天。
Operator
今天的电话会议到此结束。您可以挂断电话。感谢您的参与，祝您度过愉快的一天。