Operator
各位好，欢迎参加BeyondSpring, Inc.运营与临床进展更新电话会议。我是Dimitrius，今天会议的操作员。请注意，本次电话会议正在录音。 现在，我将会议交给今天的主持人，Argot Partner的Joe Rayne。请开始。
Joseph Rayne
谢谢。感谢各位参加今天的电话会议。在将会议交给管理层之前，我想先介绍今天的发言嘉宾及其议程安排。BeyondSpring董事长兼首席执行官黄岚博士将首先发言，回顾今天公布的Phase II 106研究数据，并简要回顾近期Plinabulin的数据。BeyondSpring首席运营官Richard Daly将简要介绍Plinabulin项目的监管计划和时间表，以及公司Plinabulin特许经营权的市场机会概述。BeyondSpring化疗诱导中性粒细胞减少症（CIN）开发项目的全球主要研究者、斯坦福大学医学中心医学教授Douglas Blayney博士将分享他对Plinabulin在改善CIN治疗患者预后方面潜在作用的看法。随后我们将开放问答环节。公司研发执行副总裁兼首席医疗官Ramon Mohanlal博士，以及首席财务官Edward Liu将在今天的问答环节回答问题。 我还想提醒听众，今天电话会议中的发言可能包含前瞻性陈述，涉及以下事项：BeyondSpring的临床和临床前研发活动及结果；监管和商业计划；行业趋势；市场潜力；合作倡议；以及财务预测等。这些陈述基于当前可获得的信息以及管理层对未来事件的当前假设、预期和预测。 虽然管理层认为其假设、预期和预测在当前可获得信息的基础上是合理的，但提醒您不要过度依赖这些前瞻性陈述。公司的实际结果可能因多种原因与本次电话会议中讨论的内容存在重大差异，包括公司20-F表格及其他向SEC提交文件中
Lan Huang
感谢Joe，也感谢各位今天参加我们的电话会议。过去几个月从临床执行和数据发布角度来看，我们取得了极其丰硕的成果，在关键会议上展示了多项数据结果和报告，以及我们主要资产Plinabulin的新兴临床数据，这些进一步强化了我们相信Plinabulin可能具有改变游戏规则的产品特性。我们已经学会了如何在我们的CIN临床研究中使用我们的主要资产——首创药物Plinabulin。 请查看幻灯片第1页。对于中危化疗患者，目前标准治疗是无治疗，我们将按照研究105设计开发Plinabulin单药治疗。Plinabulin在相似疗效下可能具有优于Neulasta的整体特性，并在骨痛、血小板减少症预防和免疫系统积极影响方面具有显著更好的安全性。所有这些积极数据都在最近的ASCO、IASLC、ESMO会议上进行了展示。 对于高危化疗患者，如研究106设计所示，Plinabulin与Neulasta联合使用已显示出优越的疗效和安全性，我将在今天的电话会议中详细说明。今天，我们首次公布了来自研究106的令人兴奋且可能具有范式转变意义的新数据，这是我们关于Plinabulin和Neulasta预防高危化疗患者CIN的II期研究。这些数据极具说服力，其潜在的临床意义不容忽视。Blayney博士欣然同意今天加入我们，讨论这些数据及其对CIN治疗的潜在深远影响。重要的是，这些数据提出了一种通过最小化CIN和骨痛来优化化疗的新方法，为Plinabulin如何与Neulasta联合使用以改善患者护理提供了路线图。 让我简要回顾一下试验数据。本研究评估了Plinabulin与Neulasta联合使用对比Neulasta单药在预防接受高危TAC化疗（即多西他赛、多柔比星和环磷酰胺三联组合）患者CIN和骨痛方面的效果。迄今为止的结果分析了来自4个组的72名患者数据，评估了20毫克/平方米的Plinabulin与1.5毫克、3毫克或6毫克Neulasta联合使用对比6毫克Neulasta单药治疗。 请查看幻灯片第2页。从疗效数据开始，我们观察到联合治疗组相比Neulasta单药组在3级和4级中性粒细胞减少症发生率方面有所改善，联合治疗组显示出明显的剂量依赖性。我们在6毫克联合治疗组中观察到对3级和4级中性粒细胞减少症最显著的影响，只有50%的患者在6毫克联合治疗中经历了3级和4级中性粒细胞减少症，而Neulasta单药治疗组为81%，这意味着严重中性粒细胞减少症显著减少了38%。 这一结果具有统计学显著性，p值为0.0456。其次，3级和4级中性粒细胞减少症的持续时间也非常低，6毫克联合治疗组仅为0.94天，而Neulasta单药治疗组为1.38天。这减少了超过30%，具有临床意义。 接下来，请查看幻灯片第3页。在这张幻灯片中，您可以看到联合治疗组相比标准治疗显示出更低的骨痛发生率。具体来说，6毫克联合治疗组中只有6%的患者经历了至少一天的骨痛，而Neulasta组为95%。这一结果具有高度统计学显著性，p值小于0.0001。 当观察经历至少3天骨痛的患者时，我们看到6毫克联合治疗组为0%，而Neulasta组为38%。这一结果也具有统计学显著性，p值为0.0056。这些结果的影响是深远的。通过使用联合治疗方法，患者经历了更少的中性粒细胞减少症和更少的骨痛，这意味着超过30%的患者可能更能够完成完整的化疗疗程并获得更好的后期结果。这反过来将改善患者护理。 长期研究表明，接受相对剂量强度（RDI）低于85%的癌症患者的预期生存期仅为接受大于或等于85% RDI患者的50%。治疗CIN的联合策略可以确保患者接受完整的化疗疗程和剂量，以最有效地治疗他们的癌症。 这些数据建立在我们最近几个月报告的令人印象深刻的成果之上，这些成果清楚地阐明了Plinabulin相比标准治疗Neulasta可能具有优越的整体产品特性。我今天不会详细讨论每个报告。然而，一个高层次的概述说明了这一系列新临床数据如何支持Plinabulin差异化作用机制和临床特性的巨大潜力。 首先，在IASLC会议上，我们展示的数据表明，Plinabulin减轻了参与我们研究105 II期部分的晚期非小细胞肺癌患者的多西他赛CIN和血小板减少症。然后，我们在上周的2018年白细胞生物学学会与国际内毒素和先天免疫学会联合会议上报告了关于Plinabulin差异化机制的数据。 这里的数据指向了Plinabulin可能调节骨髓和组织微环境中的IL-6信号传导，表明Plinabulin可能是G-CSF治疗CIN的补充。这一理论已通过我们今天报告的研究106数据得到证实。昨天，我们有机会在ESMO全体会议上分享数据，证明Plinabulin具有积极影响肿瘤微环境的潜力。 免疫疗法联合化疗正在成为癌症治疗的新趋势。这些数据显示，Plinabulin可能是预防免疫和化疗联合治疗中CIN的首选方案。这正是昨天ESMO会议上专家组得出的结论。 说到这里，让我把电话会议转交给我们的新任首席运营官Rich Daly，讨论基于这一强大且令人信服的数据集，Plinabulin的潜在商业和商业化机会。
Richard Daly
非常感谢，Lan。大家早上好。在我看来，Lan强调的数据的重要性再怎么强调都不为过。我几个月前才加入BeyondSpring，当时就确信BeyondSpring拥有的数据和市场机会具有潜在的突破性药物和晚期开发阶段的潜力，这有能力改变这家公司，更重要的是，[鉴于这些]数据能够改善需要CIN预防治疗的患者的结果。 全球每年有400万周期的单药G-CSF用于预防CIN。正如Lan所指出的，有机会改进当前的护理标准并改善患者的预后。尽管目前CIN的预防性护理标准是单药G-CSF，虽然对治疗轻度中性粒细胞减少症仍然有效，但仍有太多患者发展为3级和4级中性粒细胞减少症。 当中性粒细胞减少症发生时，[根据]NCCN指南，医生面临4种选择，被称为4D：第一，减少化疗剂量；第二，延迟下一个化疗周期；第三，降低化疗方案强度；或第四，停止化疗。所有这些选择都可能导致患者预后显著恶化。 正如您所见，成功改善预防性中性粒细胞减少症对肿瘤学家及其患者至关重要。在我们看来，改善中性粒细胞减少症的预防可能是当今癌症治疗改进中最被忽视的领域之一。 在发布106研究顶线数据之前，我们报告了Plinabulin的几个关键差异化因素。这些包括：第一，良好的不良事件特征，减少骨痛（G-CSF治疗的重要副作用）；第二，便利性，第一天给药并在化疗后30分钟输注；第三，临床数据表明具有抗癌活性；第四，差异化的作用机制，临床数据显示对血小板减少症和免疫抑制具有保护作用；最后，潜在的IL信号通路在骨髓和组织微环境中，表明[互补性]与其他治疗方式，包括与G-CSF的联合治疗，而现在，临床数据似乎支持这一论点，显示在给予Plinabulin 20毫克/平方米和Neulasta 6毫克的患者中，预防中性粒细胞减少症和骨痛方面具有统计学显著益处。 正如Lan和我都提到的，数据和文献表明有效的化疗治疗取决于患者接受完整的剂量和治疗过程。根据我们自己的市场研究，我们知道许多患者的治疗因中性粒细胞减少症或骨痛而中断或调整。我们相信Plinabulin与Neulasta联合使用可以减少两者的发生率，避免这些触发治疗改变或暂停的事件。我们相信这最终可能转化为患者预后的改善。 在Plinabulin中，我们不仅看到了CIN和癌症本身的潜在新治疗选择，而且看到了具有深远益处的疗法，使更多患者能够成功耐受他们治疗癌症所需的化疗。Plinabulin在CIN和非小细胞肺癌的晚期临床试验仍在进行中，将有更多数据更广泛、更完整地阐明Plinabulin的特征。假设这些特性继续得到证实并被未来数据支持，综合来看，这些点支持了潜在的突破性药物特征。 我们的势头强劲，正在迅速接近实现这些目标的关键里程碑。除了推进临床试验外，我们一直在积极为多个新药申请和明年开始的市场引入做准备。这是行业中的一个独特机会，突显了BeyondSpring中国和美国双市场战略的内在竞争优势，以及Plinabulin强大的产品特征。 我们按计划进行，预计本季度获得105研究的III期中期数据，2019年上半年获得III期最终数据。我们的监管计划是首先向中国食品药品监督管理局提交新药申请，申请Plinabulin在中国治疗CIN的上市许可，时间在2018年底或2019年初。在中国，每年有超过500万患者被诊断出癌症，其中高达65%的患者接受化疗治疗。我们的计划是为Plinabulin在CIN申请广泛的适应症标签。 我们现在正在准备整合105和106数据的新药申请。我们的计划是在中国CFDA提交后，基于完整的临床开发数据包，在明年下半年向美国FDA提交新药申请，完成研究后。我们的监管和商业战略完全一致。在我之前提到的全球用于解决中性粒细胞减少症的400万周期G-CSF中，超过60%仅在中国和美国两个市场使用。通过首先在这两个市场寻求批准，我们期望使医疗从业者能够为最多数量的患者优化护理，并为公司提供最佳的商业前进道路。 非小细胞肺癌的监管战略非常相似。假设研究103中两个治疗组的总生存期获益比较呈现有利趋势，我们计划使用这些数据以及早期完成的I期研究101的数据作为基础，在2019年上半年向中国FDA提交有条件新药申请，随后基于非小细胞肺癌项目的完整最终数据读出，目标在2020年向美国FDA提交申请。 假设数据有利且监管审查顺利，BeyondSpring最早可能在明年下半年成为商业阶段公司。我们期望审视全球机会，最大化Plinabulin在全球的潜力，并将我们的覆盖范围扩展到我们相信可以从Plinabulin受益的数百万患者。我们的计划是寻求商业合作伙伴，以增强我们在中国的核心竞争力和对患者、提供者和报销环境的熟悉度，并探索我们在美国市场和其他关键市场的选择。 最近几周我们经历了重要的新闻发布期，还有更多关键数据读出和公司里程碑即将到来。鉴于我[在建立]商业公司和成功推出产品方面的先前经验，我很高兴在如此激动人心的时刻来到这里，并期待提供我们进展的更新。 现在让我把电话转给Blayney博士，请他谈谈对最近数据和Plinabulin在CIN中潜在作用的看法。Blayney博士？
Douglas Blayney
很好。谢谢，Rich，非常感谢您今天让我参加这次电话会议。我是一名肿瘤内科医生，在化疗相关中性粒细胞减少症领域活跃了大约25年。我认为这是自大约20年前Neulasta上市以来，该领域首个令人兴奋的进展。 今天公布了我们的106研究II期数据。当我看到这些结果时，我感到惊喜。请记住，106研究关注的是发热性中性粒细胞减少症风险超过20%的化疗方案。正如今天所听到的，在化疗第一周期预防性给予Neulasta是标准治疗。然而，尽管我们在这个领域使用Neulasta，仍有大量患者不得不减少或延迟化疗，其中许多人甚至直接放弃Neulasta、TAC或高剂量化疗——高风险化疗治疗，转而使用其他方案。我认为这对患者来说不是好事。 同样，正如您所听到的，Plinabulin与标准剂量Neulasta的联合用药不仅显示出3级和4级中性粒细胞减少症的减少，还显示出4级中性粒细胞减少症的减少。令我惊讶且非常惊喜的是，这种联合用药似乎改善了患者化疗后使用Neulasta时出现的骨痛。 我们的研究显示，单独使用Neulasta时，几乎所有患者都会出现某种程度的骨痛。这一点被医生们低估了。根据我的经验，当我治疗患者时，他们通常会轻描淡写，因为他们担心我会说'不，让我们换化疗方案或做其他处理'。这种情况经常被患者低估报告[我们的护士在这里做了大量评估]。在我们的研究中，我们设计了一份非常细致的问卷，通过患者报告的结果来评估骨痛。 您看到的结果是：使用Neulasta时，几乎每个人都会出现骨痛。而联合用药时，骨痛显著减少到几乎没有，我认为这将大大提高患者对联合治疗的依从性。因此，我们在高中性粒细胞减少症风险患者的化疗中正在进行III期研究，如果II期数据在III期研究中被证明有效，我同意这很可能成为患者和医生向前迈出的重要一步。 同样，在中度化疗风险方面，这是大多数化疗——在这个国家和其他地方使用的细胞毒性化疗——都属于中度风险。正如之前提到的，许多与化疗免疫疗法联合使用的免疫疗法也[使用]中度风险化疗组合作为其基础。我认为这是一个未被充分认识的市场机会。因此，当我们从多西他赛开始，也就是我们105研究的重点，单药多西他赛最初开发时100毫克/平方米是最有效剂量。 今天使用的多西他赛剂量是75毫克/平方米，这是因为100毫克/平方米由于急性治疗中的中性粒细胞减少风险而无法耐受。因此，我认为Plinabulin在中度风险领域的可用性很可能也会改变中度化疗——中度风险化疗。 所以我对这些数据感到兴奋。我期待我们的III期研究——完成III期研究。令我印象深刻的是，这些研究在美国、中国和东欧的研究者中入组情况良好，他们对招募这些患者——进入这些研究充满热情。正如您所听到的，Plinabulin相当容易使用。没有太多技术困难[或需要]向研究者介绍的新技术，就能让他们正确使用这种药物。 因此，最后我想说，我对这些结果感到兴奋。我期待着一个相当积极的时间表。我认为这是可以实现的，但我对看到这些数据向前推进感到兴奋。 那么，我想把话筒交还给Lan，我们继续前进。
Lan Huang
非常感谢Blayney博士的概述。自去年3月我们IPO以来的过去18个月里，BeyondSpring取得了显著的发展和增长。我们成功执行了临床战略，并组建了一支世界级的领导团队，以支持我们向商业化阶段公司的转型。能与如此杰出的互补团队以及世界级的关键意见领袖（尤其是Blayney博士）合作，共同开发变革性药物来满足未满足的医疗需求，我感到无比荣幸和自豪。 对于Plinabulin，我们在过去18个月里在全球注册试验中招募了超过550名患者。多组数据集突显了Plinabulin在化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）治疗中，相比标准治疗药物Neulasta（一款60亿美元的药物）具有引人注目的疗效和安全性。这些数据共同表明Plinabulin如何能够真正推动癌症治疗的范式转变。我们期待在近期继续这一势头，并推进我们强大的研发管线。 我们现在展望本季度即将公布的Study 105 III期中期数据，随后是明年初针对非小细胞肺癌的Study 103 III期顶线中期数据。如果结果积极，我们预计将在未来6到12个月内在中国和美国提交CIN的新药申请，并在未来12到18个月内提交非小细胞肺癌的新药申请。我们对Plinabulin和我们公司BeyondSpring的机遇感到非常兴奋，并期待在未来几个月内提供进展更新。 接线员，我们现在可以开始电话会议的问答环节了。
Operator
[接线员指示] 我们的第一个问题来自H.C. Wainwright的Joe Pantginis。
Joseph Pantginis
如果可以的话，我有三个问题。首先，关于106研究，很高兴看到数据。我想知道您能否分享关于研究中其他组别的任何信息。显然，每个组别的患者数量相对较少，因为您确实希望通过这项研究探讨很多问题。那么，在Neulasta较低剂量的组别中，您是否观察到任何趋势？
Lan Huang
Blayney博士，请讲。
Douglas Blayney
谢谢，这个问题很好。答案是肯定的。简而言之，答案是肯定的。Neulasta似乎存在剂量反应，考虑到G-CSF类药物的发展历史，这并不令人意外。在我们的研究中，特别是较低剂量（我指的是1.5毫克和3.0毫克固定剂量）的效果不如6毫克剂量。所以您问题的答案是：是的，Neulasta似乎存在剂量反应。这让我个人对我们的III期数据充满信心，很可能能够证实我们在这个较小的II期研究中发现的结果。
Joseph Pantginis
这很有帮助。也许问一下Richard。关于即将提交的CFDA申请，除了等待数据之外，你们目前主要忙于哪些工作？有哪些[限速步骤]、未决问题可能会影响你们达到终点线？
Richard Daly
Joe，很高兴再次与你交谈，但我想这个问题最好由Lan来回答。
Lan Huang
是的，这主要涉及CFDA方面。关于CFDA申请，正如您所知，去年10月CFDA出台了新规，要求在危及生命的疾病适应症中申请有条件批准时需提供疗效[趋势]数据。Plinabulin在CIN适应症中确实[符合]这一标准。因此，我们计划向CFDA提交用于有条件批准的数据包括105项III期研究数据和106项II期研究数据。我们刚刚与您分享了106项II期研究的积极顶线数据，即第一个周期的疗效数据。而105项III期研究数据，我们将在本季度分享。因此，从疗效角度来看，我们已经为申请准备了数据。从安全性角度来看，我们已在Plinabulin组入组了超过450名患者，这包括安全性数据库所需的超过300名癌症患者的要求，所以这部分数据已经完成。第三，在CMC方面，我们已经完成了API[和制剂]的注册批次生产，CMC文件也已编写完成。这些就是我们将为CFDA申请准备的三个部分，我们正按计划推进。
Joseph Pantginis
这太好了。如果不介意的话，我想快速确认一下。关于即将公布的105项III期中期数据，能否提醒我们一下——抱歉，我不记得你们是否披露过这一点——如果数据表现强劲，是否有任何潜在的提前终止规则？
Lan Huang
这个问题可能应该由Ramon来回答。
Ramon Mohanlal
是的。105项III期研究内置了中期分析，之前披露过大约在100名患者时进行，即每组50名患者。这将触发预先计划的中期分析，目前正在进行中。关于预先计划的中期分析的条件确实允许在研究达到主要终点时提前终止。
Operator
我们的下一个问题来自Maxim Group的Jason McCarthy。
Jason Mccarthy
我想进一步了解联合疗法的潜在益处，特别是在目前生物类似药Neulasta市场的背景下。考虑到作用机制的差异和叠加效应，Plinabulin是否更可能用于增强Neulasta的疗效，而不是在这个竞争日益激烈的中性粒细胞减少症领域直接竞争？
Richard Daly
Jason，这个问题提得很好。我想先回答一下，然后请Blayney医生从临床医生的角度给您补充。正如我之前提到的，我们观察了全球范围内使用的400万个化疗周期，然后结合这项临床试验的结果。我们认为这是一个改善患者护理的机会。Plinabulin在化疗周期后30分钟给药，患者可以立即使用。然后医生可以根据自己的判断决定是否给予Neulasta。显然，这些数据表明这种组合能为患者提供避免化疗引起的中性粒细胞减少症的最佳机会。我们还可以讨论其他益处，比如免疫肿瘤学益处或免疫益处，但我们现在只关注避免中性粒细胞减少症和完成化疗周期。这里的重点是完成化疗周期并从化疗中获益。所以我们会这样看待——如果我们直接与G-CSF进行正面比较，您可能会考虑市场份额。但我们不是这样想的。我们考虑的是患者份额，因为我们认为这是一种多药治疗策略，这对患者最有益。您可以减少骨痛，减少发热或中性粒细胞减少症，并有机会真正改善护理。所以我们对G-CSF的使用持中立态度。我们认为这对患者最有利。因此，我们认为这是一个潜在的机会，可以真正叠加成为基础治疗。我们先使用，然后他们再添加G-CSF。希望这对您有帮助。
Lan Huang
好的，Blayney医生。
Douglas Blayney
是的，我是Doug Blayney。我认为这种表述方式很好。Jason，正如您指出的，这两种药物的作用机制似乎有很大不同。我认为pegfilgrastim和Neulasta主要在化疗后第一周提供保护，而Plinabulin在化疗后第二周提供保护。所以您有这种重叠的机制。果然，这正是我们II期数据显示的结果。再次强调，决策——我认为这将是一个市场挑战，因为许多医生会像您一样思考，我该选择哪一种？我认为立场是这种组合有很多益处，包括减少骨痛、提供化疗中性粒细胞减少症保护以及潜在的抗癌效果，将它们联合使用对患者最有利。因此，在高发热性中性粒细胞减少症风险的市场中，联合使用将是正确的方向，这将建立在我认为的中等风险患者的方法基础上，几乎每个人都会使用Plinabulin或可以从Plinabulin中获益。所以在医生的思维中，这几乎是我们所有化疗患者都会使用的东西，无论是中等风险还是高风险。我认为这就是思考Plinabulin及其与pegfilgrastim或Neulasta关系的方式。
Jason Mccarthy
好的。那么作为后续问题。我想知道——既然你们看到了骨痛的减轻，我想知道你们具体如何解读这一点。是Plinabulin本身确实在减轻骨痛？还是Neulasta剂量减少的副产品？
Lan Huang
那么，我可以先开始回答，然后Ramon可以补充，Blayney医生也可以发表一些评论。正如你所看到的，Jason，骨痛实际上来自于G-CSF导致的中性粒细胞过度增殖，对吧？所以G-CSF有时会产生过多的中性粒细胞，然后中性粒细胞过度增殖会从骨骼中挤压出来，从而导致骨痛。但Plinabulin实际上——我们从Plinabulin的作用特征中看到的是，它确实消除——减弱了中性粒细胞的过度增殖。所以这基本上导致了骨痛的减少。这就是我可以开始解释的部分。Ramon，你或许可以补充一下。
Ramon Mohanlal
是的。我可以补充的是，Plinabulin能够预防骨痛这一事实清楚地表明其作用机制存在于骨骼中，否则它不会带来这种益处。所以Plinabulin通过不同的作用机制发挥作用，我们的初步数据显示这与中性粒细胞形成过程中重要的通路有关，该通路与骨髓本身的interleukin-6相关。因此我们的假设是，这两种通路共同作用，使中性粒细胞的生成过程更加平稳。正如Blayney医生在我们的一次讨论中指出的，Plinabulin的作用机制看起来更像是干细胞保护机制，而不是干细胞激活或增殖机制。因此，我们相信这两种机制共同作用将在骨髓水平预防骨痛。
Douglas Blayney
是的。我是Doug，如果可以的话，我想进一步阐述一下。请记住，人类和小鼠的骨骼中心部分是骨髓所在的地方——那里是干细胞所在的位置，而疼痛受体位于骨骼表面。总之，当你给予G-CSF后2-3天，骨骼中心部分会发生这种扩张。患者告诉我，医生，我的皮肤感觉太小了之类的，我的骨头从内部疼痛。所以我认为Plinabulin并不是作用于疼痛受体，而是防止骨髓或骨骼造血腔室的快速扩张。这就是为什么我们没有出现这种骨痛，没有看到——这种快速扩张和中性粒细胞的大量释放大约发生在化疗后第8天左右。所以我认为，正如Ramon指出的，保护造血干细胞免受化疗的影响，不仅导致了低骨痛，也导致了我们在第7或第8天没有看到中性粒细胞大量释放的现象。
Jason Mccarthy
好的。这实际上非常有帮助。那么最后一个快速问题。当你观察高剂量组合与单独使用Neulasta相比，中性粒细胞减少症持续时间的缩短是否比观察组合数据总和时更加明显？
Ramon Mohanlal
是的。或许我可以回答这个问题。是的，确实如此。我们观察到剂量依赖性的扩大——抱歉，是剂量依赖性的缓和，关于严重中性粒细胞减少症的持续时间，这意味着我们在严重中性粒细胞减少症持续时间方面具有剂量依赖性的获益，因为这是一个小型试验，样本量相对较小。DSN是一个最好在更大样本量中测量的终点。所以我们已经在这个数据集中看到了趋势，即DSN的剂量依赖性获益，而III期试验的目标就是确认这一点。
Douglas Blayney
我是Doug。我想补充一点，曲线——正如你所看到的，我们还没有绘制曲线，但在之前的研究105中可以看到。如果你观察中性粒细胞深度曲线，它在最低点处更宽。与Plinabulin联合使用时，下降没有那么深，但更宽，而Plinabulin对中性粒细胞减少症的保护作用覆盖了更多天数，这是一种与单独使用pegfilgrastim或单独使用Plinabulin完全不同的动力学或时间恢复曲线。组合疗法似乎是两种曲线的最佳结合。希望我们稍后或有更多数据时能够展示这一点，正如Ramon所说。
Ramon Mohanlal
是的。总结来说，我们观察到中性粒细胞减少症持续时间的剂量依赖性获益，随着剂量增加，持续时间变得更短。但同时我们也看到，中性粒细胞减少症的深度，即最低点，也随着剂量增加而改善。因此，数据在持续时间方面是一致的，而且在更高剂量组合的获益下，中性粒细胞减少症的强度也有所改善。
Operator
[接线员指示] 我们的下一个问题来自JonesTrading的Matthew Cross。
Matthew Cross
祝贺你们在105和106两项研究中都获得了良好的数据组合。我想主要关注106研究的结果。我希望你们能评论一下关于CIN（化疗引起的中性粒细胞减少症）广泛适应症的计划。显然，你们已经在多西他赛治疗背景下确立了Plinabulin单药疗法相对于Neulasta的[非劣效]获益。但你们是否认为还需要在TAC化疗以及其他化疗方案（除TAC和微管破坏外）中建立这种获益，以测试其对中性粒细胞的保护效果，并申请更广泛的适应症标签？
Lan Huang
好的，可能我可以先开始，然后Ramon你可以补充。对于高风险化疗适应症，目前在使用TAC方案时，这是一个高风险化疗的例子。因此，我认为通过这项研究显示出良好疗效，再加上额外的临床前研究，我们已经证明Plinabulin能够减少许多其他化疗药物引起的中性粒细胞减少症，这些药物具有与多西他赛不同的作用机制，如吉西他滨、伊立替康以及其他药物。所以我们认为，凭借这四组数据，我们有可能获得一个广泛的标签——在联合用药中对抗高风险化疗。Ramon，或许你可以补充一下。
Ramon Mohanlal
是的。正如Lan所指出的，开发策略是测试Plinabulin对抗多种不同的化疗药物，每种药物都有不同的化疗作用机制。这样做的目的是证明Plinabulin对中性粒细胞减少症的益处具有普遍性。这就是该项目的设置方式。这些研究正在进行中，我们预计在所有不同的研究中都能看到益处，这将成为获得这一广泛适应症批准的基础。
Matthew Cross
明白了。感谢您的澄清。那么只是为了确认，没有理由认为您需要在这种更具侵袭性的化疗中单独测试Plinabulin，以便对比您看到的联合用药益处与单独使用Plinabulin的益处以及各自的贡献？
Ramon Mohanlal
Plinabulin的效果可以通过不同类型的研究设计来证明。并不总是需要单独测试。这通常是我们整体设计中包含的一个组别，我们在本次电话会议中传达的是，Plinabulin的整体开发策略将作为与G-CSF联合使用的组合产品。综合数据表明，这两种药物各自具有不同的作用机制。这两种药物都对化疗引起的中性粒细胞减少症有效，但它们通过不同的机制、在周期的不同时间点发挥作用。Plinabulin主要在第一个星期起保护作用，而G-CSF在第二个星期起作用。我们认为，两者联合使用可以在整个周期提供保护。Plinabulin单药治疗的益处已经得到证明。我们将继续进一步研究这一点。然而，从产品开发的角度来看，我们的意见是应该开发组合产品，从而创造一种更优越的产品。
Matthew Cross
感谢您为我澄清这一点。最后一个问题是关于106号研究呈现的疗效数据。您能否评论一下中国和美国FDA对于使用严重中性粒细胞减少症发生率而非DSN作为可批准终点的开放态度？我想澄清一下，在组合疗法与Neulasta单药相比，您观察到的DSN减少确实是一种改善，并且与Neulasta单药治疗相比具有临床意义，但未达到统计学显著性。这样理解正确吗？另外我还想问一下，这项研究中DSN的计算方式——目前存在几种不同的计算方法？
Ramon Mohanlal
是的。或许我可以先开始回答。DSN确实在数值上有所改善，[组合疗法]效果更好，而且G-CSF剂量越高改善幅度越大。如果您观察两个治疗组——Neulasta单药与Neulasta加Plinabulin联合治疗，我们会看到DSN明显减少。由于这些数据尚未公开，我可能没有太多自由给您提供确切数字。这些数据不仅在临床意义上显著改善——在适当的样本量下，如果这些数据在III期试验中能够保持，我们也能够证明其具有统计学改善。其他所有中性粒细胞减少相关终点指标都呈现一致的同向改善。因此，我们高度确信我们观察到的是一种整体效应。
Operator
我们的下一个问题来自Tanaka Capital Management的Graham Tanaka。
Graham Yoshio Tanaka
Blayney博士，很高兴再次听到您的声音。我们上次见面是在冬天，您提到医学界可能不是不愿意，而是接受新疗法会比较缓慢。但基于这些新数据，您现在是否相信？听起来您认为医学界实际上可能更愿意接受这种疗法作为主流治疗？
Douglas Blayney
是的，谢谢，Graham。感谢您的问题。简短的回答是肯定的。我认为Plinabulin有很多优势，这些数据以及即将展示的抗癌数据都说明了这一点。正如我们之前讨论的，这些数据正在推动一种策略：如果我们使用中等风险化疗方案（这是我们经常使用的），既然我们要通过Plinabulin增加中性粒细胞保护，[有经验的]医生会知道如何使用它。当我们在高风险环境中使用姑息化疗时——不是剂量密集的阿霉素、环磷酰胺和剂量密集的AC方案，而是在其他高风险化疗中使用时，我们知道如何使用G-CSF，现在我们也知道如何使用Plinabulin。我们对使用Plinabulin感到非常放心。所以我认为您现在看到的这些数据，以及我希望会有的抗癌效果，将有助于医生和其他临床工作者更容易接受Plinabulin。更广泛地使用它将带来很多益处。希望这回答了您的问题。再次强调，是的。
Richard Daly
Graham，我是Rich。很高兴再次与您交谈。我想补充一下Blayney博士的评论。我认为，当您之前可能谈到时，思路可能是通过正面竞争来取代市场领导者。如果您从一般角度考虑这个问题——我不是在谈论Plinabulin与Neulasta的比较——根据我的经验，一般来说，如果您试图取代市场领导者，如果您只是有一些差异化，这确实很困难。这可能是我在推出过的10个产品中，见过差异化最显著的产品。我在糖尿病、心血管、胃肠道等领域工作过，那些都是非常艰难的市场。这里真正有趣的是，我们并不是要取代任何人。通过现在的叠加——如果您看看组织的发展方向和治疗方法的演进，我们正在增加显著的临床获益。基于这些数据，我们将增加显著的临床获益。所以我们并不是要取代任何人。挑战变成了如何改变习惯。我们有一个360度的全方位计划，涵盖专业医疗人员、患者和支付方。在上市前，我们可以开展医学教育活动。我们公司有许多医学教育、出版物、摘要、结果、患者调查等方面的宣传工具，我们可以提供这些资源，以便我们开始铺垫基础。我们正在努力与我们的合作伙伴——我指的是G-CSF领域的合作伙伴——共同改善治疗。所以机会在于，我们如何与现有的G-CSF参与者和医生合作，为患者改善治疗。通过加入Plinabulin，而且因为我们是首创，Plinabulin现在成为基础，我们实际上正在创造更好的机会。我认为这会遇到更少的阻力，因为您不是在正面竞争并试图取代某人。您真正是在努力改善患者护理。
Graham Yoshio Tanaka
现在从临床和患者的角度来看，这似乎是一个更好的[正面竞争]方案，患者更不可能中断化疗。如果医疗界和患者群体接受这种更好的无骨痛等解决方案，您认为潜在总市场会扩大多少？这样会有更多化疗以外的人群，因此市场实际上可能会变得更好？您能提到具体数字吗？
Richard Daly
好的。那么我来回答这个问题，然后我想布莱尼医生可以给您他的临床观点。我们刚才提到全球有400万次化疗周期，让我给您一些背景信息。全球正在进行400万次化疗周期，其中60%集中在两大主要市场。我们之前谈到了美国和中国。全球范围内，2016、2017年大约有1400万患者被诊断出癌症。1400万患者确诊。其中400万患者接受了化疗。现在这些数字确实很难获取，我们花了相当长时间才得到这些数据。所以400万患者接受了化疗。如果您想一想，平均每位患者大约接受3-4个周期，那么大约25%的患者，粗略地说，正在接受G-CSF治疗中性粒细胞减少症。我们之前讨论过患者会延迟周期或中断治疗。所以大约20——这是什么？
Graham Yoshio Tanaka
我只是说正确，是的。
Richard Daly
所以大约25%的患者因中性粒细胞减少症而延迟7天或更长时间，大约35%的患者剂量被降低。这还不包括布莱尼医生谈到的情况。他提到了多西他赛。100%的患者剂量都被降低了，对吧。他说公司测试的剂量是100毫克/平方米，而临床起始剂量是75毫克，但您谈到总体上35%的患者剂量被降低15%或更多。所以我们面对的是一个非常复杂的情况。有些患者甚至停止了治疗。因此我们认为这个市场有增长机会。我认为这是对这个市场的一个误解或错误认识。人们认为这是一个停滞不前的市场。这就是为什么我在评论中说，这是改善化疗效果中被忽视的领域之一。治疗中性粒细胞减少症很有趣，但这并不是目标。目标是改善化疗效果和化疗结果，让患者获得最佳护理。所以我们真的相信这是一个潜在的增长市场。如果我们不是与G-CSF产品激烈竞争，而是致力于改善患者护理，我们可以在其基础上叠加，现在CIN市场就变成了增长机会。我们认为这里有很多机会。400万患者接受化疗，目前只有25%的患者使用G-CSF。如果我们能改善副作用情况并减少中性粒细胞减少症，临床医生就更愿意将产品联合使用。布莱尼医生？
Douglas Blayney
是的。我认为说得很好。我也可以做个类比，5-HT3受体拮抗剂，那些20、30年前开发的止吐药。当时也有患者因为恶心而放弃或停止化疗。医生，我受不了了，我已经呕吐了3天。当5-HT3受体拮抗剂出现时，带来了显著的变化，化疗给药更安全，依从性更好。所以5-HT3受体拮抗剂，如多拉司琼、格拉司琼等，以及现在的帕洛诺司琼，被广泛用作止吐剂。因此，恶心呕吐不再是化疗的副作用，几乎不再需要因为恶心呕吐而停止化疗。我认为Plinabulin在粒细胞减少症、剂量减少和剂量延迟等方面是一个类似的化合物，正如我们之前讨论的那样。所以5-HT3受体拮抗剂这个类比，我认为确实扩大了我们的化疗给药能力，因为它们消除了一个主要的副作用。
Ramon Mohanlal
我是Ramon。如果我可以补充一点。Plinabulin作为G-CSF的附加策略也与医疗实践一致，因为Plinabulin在化疗当天给药，化疗后输注，输注时间约30分钟。所以从如何将这一策略融入临床实践的角度来看，这是非常可行的。
Operator
女士们、先生们，现在问答环节到此结束。现在请将通话交还给Lan Huang做结束发言。
Lan Huang
感谢大家参加今天的运营和临床更新电话会议，特别感谢Blayney博士今天的参与以及他在我们CIN临床开发项目中的领导。BeyondSpring有潜力改变CIN和癌症治疗的面貌，我为迄今为止取得的成就感到无比自豪。今天，我们即将看到辛勤工作的成果，未来几个月将有多个关键数据读出，如果结果积极，将能够实现近期的新药申请提交，并有望随后进行商业化上市计划，这是我们开始向全球商业化阶段生物制药公司转型过程中的巨大成就。谢谢。
Operator
女士们、先生们，感谢参加今天的电话会议。本次会议到此结束，大家可以断开连接。祝大家有美好的一天。
Douglas Blayney
谢谢大家。